科学方法如何解决医疗临床难题？常见类型的临床研究
如何在繁忙的临床工作之余同时兼顾科研，这看似一道难题，也让很多临床医师对科研工作望而却步。实际上，在具体临床工作中有许多值得探究的临床问题，而临床科研的目的正是通过研究解决这些没有标准答案的问题，最终让患者获益。只要临床医师有一双慧眼，在临床诊疗工作中能够敏锐地发现问题，就可以开展临床研究。临床工作与临床科研两者之间并不矛盾，养成科学的科研思维可以帮助临床医师更好地总结临床经验，进一步提高临床诊疗水平。
如何寻找研究选题思路(idea)
开展临床研究或临床课题的第一步就是寻找研究选题思路，也就是"idea"。没有合适的选题思路是阻碍绝大多数临床医师进行研究的拦路虎，一个好的选题是临床研究顺利进行的前提，多花时间思考研究思路绝对是有必要的。那么，怎样才能产生好的选题思路呢?
首先，要深入临床。要当好一名兼顾科研的临床医师，只有沉下心来扎根临床，才善于在临床工作中发现科研的素材。比如对同一种疾病，不同临床医师的处理策略不同;即使处理策略相同，在进行治疗的具体细节上也会存在差别，而这些差异是否会对患者的预后带来影响，这就需要进行探索才有可能获得答案。
其次，在发现了可能的选题思路后，应该尽快检索文献，评估这个选题的原创性和新颖性。在大多数情况下，会发现提出的选题已经有前人进行了研究，不过即使已经有了相似的研究，也不意味着不能再继续研究。因为前人所完成的研究并不可能覆盖方方面面，只要准备开展研究的关注点(研究人群、干预手段、观测指标等)与既往研究有所不同，依然可以继续对这个选题进行探索。
最后，研究正式启动前需要对研究的方案进行反复打磨。所谓当局者迷，作为研究的设计者，常难以发现研究方案中存在的缺陷。因此，需要集思广益，邀请其他专家对研究方案提出修改意见和建议，最好邀请流行病学专家共同讨论，从统计学角度提出建议，避免研究设计出现严重错误。
如何开展常见类型的临床研究
临床医师应充分发挥一线临床的优势，可基于病例资料和已发表的临床研究文献进行个案报告和研究分析，也可通过多中心合作等方式开展不同规模的临床试验。
1.病例报告(case report)：
有些临床医师认为病例报告是小文章，意义不大，因此缺乏关注。临床少见、罕见病例常令人印象深刻，而一些看似简单最后结果却出人意料的病例则时刻提醒临床医师不要局限于常规书籍资料(diseases do not read textbook)。病例报告在临床医学发展史上占据重要地位。如1981年美国疾病预防控制中心首次报道，在洛杉矶市先后有5例男性同性恋者、吸毒者发生了平时极为罕见的卡氏肺囊虫肺炎，这种肺炎以往仅会发生在免疫力极其低下的患者中，随后这种新的疾病被命名为获得性免疫缺陷综合征，即艾滋病，这些病例就是关于艾滋病最早的临床报道。消化科医师更加熟悉的应该是2005年的诺贝尔生理学或医学奖颁发给了H.pylori的发现者澳大利亚学者Marshall和Warren。追溯这项涉及诺贝尔奖的临床研究，发现起初仅是以读者来信(Letters to the Editor)的形式发表在Lancet。当然，不是所有的少见病例都值得总结，在报道病例时需注意除了强调病例的特殊性外，最好能够与同行分享病例诊治过程中的经验或教训。笔者曾在几年前收治过1例51岁男性患者，因为低热、黄疸、2个月内体质量下降20 kg、血CA19-9>1200 U/mL入院，磁共振胰胆管成像检查显示肝内胆管明显扩张，但是肝外胆管并无明显异常;随后MRI检查提示胆囊壁明显不规则增厚，影像科临床医师初步诊断为胆囊癌局部侵犯导致肝门部恶性狭窄，根治性手术机会较小。与患者家属沟通后，决定进行内镜逆行胰胆管造影(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)术放置金属支架减黄。在ERCP术中却发现患者的胆总管下段有一个可以移动的充盈缺损影，且随着内镜器械的进出，此长条状物体被带入十二指肠。遂收集患者术后的排泄物，经寄生虫学实验室检查明确该长条状物体为蛔虫尸体。虽然胆道蛔虫病在全球范围内并非罕见病，在亚洲地区，特别是中国更是如此。但是如果熟悉胆道蛔虫病的临床表现，就会发现绝大多数胆道蛔虫病患者以反复腹痛、急性胆管炎、急性胰腺炎、胆管结石等为主要表现，而该例患者影像学诊断胆囊癌的情况极其少见。经文献检索证实之前没有类似的病例报道。为了结论的严谨性，随访了患者近1年，患者黄疸很快消退，此后毫无症状，说明患者胆囊壁明显增厚的原因并非恶性肿瘤，而很可能是由于蛔虫导致的严重的胆囊壁炎症。从这个病例中可以发现，病例报告既可以是少见或罕见疾病，也可以是常见疾病的少见表现。在随访结束后笔者撰写1篇病例报告，并很快发表在Digestive and Liver Disease的当月影像(Image of the Month)栏目。
2.回顾性研究(retrospective study)：
回顾性研究收集临床数据和资料较容易，但是这类研究的缺点也非常明显，如果没有经过严格的设计和对混杂因素的控制，很容易出现各种偏倚，研究结果受客观条件限制和研究者主观因素等各方面的影响较大，很难发表在顶尖杂志上。在进行此类研究时，要注意做到尽可能将临床资料收集完整，最重要的是不要追求面面俱到，而是要突出研究的亮点，比如样本量大，或人群较为特殊(如高龄或幼儿等)，或观察指标新颖特殊、随访时间长(数年以上)，在讨论结果时应客观地承认回顾性研究所存在的缺陷，不能夸大结果的可信度。
例如，近几年在胰腺囊性病变的引流方式上，超声内镜引导下引流是一个很热的研究领域，这方面的研究数量虽多，却很少有比较几种不同引流支架的研究报道，因此对长海医院消化内镜中心采取的不同引流支架如塑料支架、金属支架、双蘑菇头金属支架(lumen-apposing metal stent, LAMS)的病例进行总结。共160例患者入选，因为是回顾性研究，而且研究的分组不够均衡，故研究的重点放在支架引起的严重并发症上，经过对临床资料的总结，发现金属支架和LAMS引起的并发症最严重。这项研究结果对当前热衷于放置金属支架的热潮是一针清醒剂，提醒临床医师们不仅要关注新治疗方式的有效性，更应重视其安全性，随后笔者将这项研究论文投稿至Journal of Gastroenterology and Hepatology，经过1次修改后顺利发表。
3.诊断性试验(diagnostic study)：
诊断性试验是一种与临床诊断紧密联系的研究类型，即通过一定的诊断手段将人群分为患病人群和健康人群。随着人们健康意识的增强和健康体检的广泛开展，很多人都会在体检报告中发现有几项检测指标异常，特别是癌症相关标志物异常会带来巨大的恐惧感。为了解除患者的担忧，临床医师常通过胃镜、肠镜、CT、MRI甚至正电子发射计算机断层显像等检查以排除恶性肿瘤的可能。患者复诊的经验提示，最终发现有肿瘤的患者比例非常低。为明确血清CA724对于无症状体检者是否有临床价值，笔者于2015年6至10月，前瞻性收集了403例消化系统疾病患者和35例健康志愿者的血清CA724水平，并且将患者的年龄、性别、影像学、内镜检查、最终诊断等临床资料进行分析，观察了血清CA724水平对于预测消化道肿瘤的阴性和阳性预测值、阴性和阳性似然比。最后发现无论患者有无消化道恶性肿瘤，其血清CA724水平差异均无统计学意义，其阴性和阳性预测值、阴性和阳性似然比分别是31.58%、79.17%、1.70和0.97，可见血清CA724对于预测消化道恶性肿瘤几乎没有价值。这项研究非常简单，但是却回答了一个重要的临床问题，为临床医师今后处理这些无症状但CA724水平升高的体检者提供了参考，这意味着可以不用盲目地对患者进行侵入性检查，更重要的是，不需要对健康体检者进行这类没有明确临床价值的相关检查。从身边的小问题出发，解决实际问题，这就是临床研究的真谛。这项研究从投稿Journal of Digestive Diseases到最后正式接受发表，仅用时18 d。这从另一个角度说明公众对这个长久没有答案的临床问题也相当关注。
4.系统评价和meta分析(systematic review and meta-analysis)：
消化科医师对于内镜下切除结肠息肉这一操作非常熟悉，可能有些临床医师每天都会做这项内镜下治疗。在这项看似普通的内镜操作中也有许多问题值得去探索。多年以来，大量高质量临床研究证明结肠镜可以发现并切除结肠息肉，降低结肠癌的发病率和死亡率，结肠镜检查和治疗也被认为是结肠癌防治的金标准。但是结肠镜检查本身有一定的缺陷，即可能会漏诊结肠息肉，个别情况甚至漏诊结肠癌。相信很多临床医师都有这样的经验，外院结肠镜检查发现有息肉来进行息肉治疗的患者，常会在进行治疗性操作时发现更多的息肉。这些被漏诊的息肉中，有可能存在进展性腺瘤，也可能包含高级别上皮内瘤变，一旦被漏诊可能逐渐演变成结肠癌。结肠息肉的漏诊率，以及可用于预测哪些患者更可能会漏诊的危险因素知之甚少，因为结肠镜检查是结肠息肉检出的金标准，临床上报道结肠病变漏诊情况的数据极其稀少。目前确定结肠腺瘤漏诊率最准确的方式是在同一天内进行2次肠镜检查，即背靠背(tandem)肠镜检查，明确首次肠镜的漏诊情况。基于背靠背肠镜检查的研究是确定结肠病变漏诊率的金标准，但是由于伦理要求和患者接受度等多方面的因素，在临床实践中难以完成，临床报道的病例数较少，只依靠单项研究很难了解这个问题的全貌。为明确结肠镜下结肠腺瘤的漏诊情况和危险因素，在国家消化系统疾病临床医学研究中心主任李兆申院士的领导下，基于目前发表的高质量背靠背肠镜检查进行了一项大型系统评价和meta分析，通过对文献进行全面检索，共43项研究15 152例次的背靠背肠镜检查被纳入分析。将肠道准备质量差、退镜时间<6 min、初学者进行的低质量肠镜检查排除在外，以保证结果的可信度。该meta分析结果显示，结肠镜下的结肠腺瘤漏诊率约为26%，进展性腺瘤的漏诊率高达9%;在内镜器械的辅助下，第2次肠镜检查可发现更多的腺瘤;结肠腺瘤的形态越扁平、长径越短，越容易被漏诊，扁平腺瘤的漏诊率甚至可达41%。在腺瘤漏诊的危险因素方面，meta回归分析显示内镜辅助器械的使用和高质量的肠道准备是降低漏诊率的保护因素，而女性可能是漏诊的危险因素。在腺瘤漏诊的质量控制指标方面，腺瘤检出率(adenoma detection rate，ADR)、肠镜平均腺瘤数(检出腺瘤总数/检查总人次)和阳性肠镜的平均腺瘤数(adenomas perpositive index colonoscopy，APPC;检出腺瘤总数/检查有腺瘤总人次)均是腺瘤漏诊的独立预测指标，APPC是进展期腺瘤漏诊的唯一独立预测指标。长期以来，绝大多数临床医师将ADR当作肠镜质量控制的唯一关键指标，该meta分析对这种观点进行了有益的补充。
对于某些依靠单中心难以进行研究的临床问题，高质量的系统评价和meta分析同样可以提供大量有价值的信息。这项研究通过汇总高质量的临床数据，明确了结肠腺瘤的漏诊率、危险因素和质量控制指标，该研究发表于消化领域的高影响因子期刊Gastroenterology。
5.随机对照试验( randomized controlled trial，RCT)：
在循证医学体系中，高质量的RCT是等级最高的临床证据，同时也是最难进行的一类临床研究。设计与实施一项RCT需要考虑方方面面的问题。以本课题组2015年发表的一项研究为例。之前关于生长抑素预防ERCP术后胰腺炎效果的研究结论差异较大。通过对既往研究进行梳理和分析后发现，这些研究或多或少均存在方法学上的漏洞，如纳入的患者数量较少、ERCP术后胰腺炎的风险程度不同、研究终点定义不统一等，对于生长抑素能否有效预防术后胰腺炎其实并不清楚。为了回答这个问题，在李兆申院士的牵头下，全国11家医院共同参与了这项临床研究。
首先，在这项研究正式启动以前，与各个分中心进行多次讨论，充分采纳各个中心的意见和建议，确保最后的研究方案适用于各个中心。其次，在纳入患者之前，先在美国临床试验数据库(ClinicalTrials.gov)对这项研究进行注册，再次，为了让研究有足够的统计学效能，根据以往研究的数据，估算如果将术后胰腺炎发生率降低至对照组的一半左右所需要的患者数，这就避免了盲目纳入大量患者导致临床资源的浪费或纳入患者数量过少导致研究结论缺乏统计学效力。最后，对研究的方法学部分进行反复修改，直至符合临床试验报告标准(Consolidated Standards of Reporting Trial，CONSORT;http：∥www.consort-statement.org/extensions/overview/pragmatic-trials)，这使得研究的方法学没有明显的缺陷。这项研究最终纳入900例患者，两组患者基线特征相似，其中对照组患者有34例发生ERCP术后胰腺炎，而试验组为18例，差异有统计学意义(P<0.05)。对可能存在的混杂因素进行校正分析后发现，生长抑素仍可显著降低ERCP术后胰腺炎的发生率，为今后的指南修订提供了确切的临床证据。最终这项研究发表在Endoscopy。
