PDD药筛平台如何孕育创新成果？一文解析阿基孚的研发路径

从神农尝百草到靶向药物的研发，人类的药物探索历程漫长且曲折，凝结了无数宝贵经验与智慧。

在传统医学中，药物通常是通过观察其对疾病表型的治疗效果而发现的。随着20世纪80年代分子生物学革命的到来，和2003年人类基因组测序的完成，药物研发的主流策略逐渐转向“以靶找药”。

在此期间，DNA测序、基因组学、高通量筛选、计算机辅助药物设计、X射线晶体学和计算化学等关键技术，相继涌现并得到广泛应用，更是显著提升了活性分子的筛选效率。

然而，随着已知药物靶点的逐渐饱和，以及研发成本的指数级增长，新药研发变得愈发艰难，甚至面临“倒摩尔定律”（Eroom’s Law）：自1950年至2010年，每10亿美元研发费用对应的FDA批准新药数量每九年下降约一半。也就是说，开发一种新药的成本，每9年翻一番。

面对这一困境，研究人员积极探索多元化药物设计方法，一方面借助人工智能等前沿技术优化药物研发流程，另一方面也重新审视传统的表型驱动药物发现策略。这一趋势正在为药物研发领域注入创新活力。

药物研发通常遵循两种路径。基于靶点的药物发现（TDD，Target-based drug discovery）从明确的疾病相关靶点出发，针对性设计大分子或小分子药物；

基于表型的药物发现（PDD，Phenotypic drug discovery）则通过观察和分析细胞或生物体在化合物作用下的表型变化，来识别潜在药物。

▲a为TDD逻辑，b为PDD逻辑

 

过去30多年里，TDD一直是制药行业中首创新药的主要发现方式，尤其在肿瘤靶向治疗中成果显著。

许多针对基因突变、精准打击病灶的靶向药物，为大众所熟知，比如用于治疗慢性髓性白血病的伊马替尼，用于HER2阳性乳腺癌的曲妥珠单抗 ，以及用于治疗EGFR突变非小细胞肺癌的厄洛替尼、吉非替尼等药物，都极大改善了许多癌症患者的生存预后。

然而，有许多疾病的靶点并不明确，往往是多因素引发或者系统失调的结果，不适宜通过传统的“一疾病，一靶点”思路解决。

比如临床中常见的胰岛素抵抗，涉及多种机制，包括代谢紊乱、炎症、肠道菌群失调等，不是单一靶点能解决的；

再如阿尔茨海默症，过去几十年，针对单一靶点β-淀粉样蛋白的单抗药物在临床实验中屡屡失败，或仅显示出微弱的疗效，说明β-淀粉样蛋白也只是该疾病“庞大冰山”的一角。

而且，尽管能够从庞大的化合物库中筛选并识别出特定的靶标调节剂，但纯粹基于靶标的方法的成功率并不高。

有学者回顾过去150年中获批的1144种小分子药物的研发数据，发现仅有123种药物是使用TDD，剩余实际全部依托于PDD。

许多一线常用药物均源自PDD，比如阿司匹林的起源可以追溯到柳树皮和某些水果蔬菜中的水杨酸，二甲双胍的发现源于一种欧洲的草药山羊豆，洛伐他汀与红曲米中的化合物有关，奎宁是一种传统的疟疾药物，来源于金鸡纳树皮。

而对于一些靶点机制不明确的复杂疾病，科学家发现PDD的思路可能比TDD更具优势。尤其随着新技术的涌现，现代PDD拥有了更强大的机制解析工具，以及类器官、原代细胞模型等更高质量的疾病模型，对于复杂疾病机理的理解更加深入。

不仅如此，现代PDD除了能找到具有治疗潜力的化合物外，还能同时发现全新的生物学靶点、通路和机制，因此催生了许多同类首创药物，并已成功研发出治疗脊髓性肌萎缩症、丙型肝炎和囊性纤维化的新疗法。

如今，PDD被推广为TDD的替代方案，无疑成为了药物研发的创新驱动力。

随着“药食同源”的理念普及并受到广泛认可，科学界也越来越重视食品在临床医学中的应用潜力。而人类对食物的认知，或许还不到1%。

过往对食品的研究和探讨，往往把提供机体必须的能量和“原料”，视作其唯一的功能。在这种视角下，大众对食品化学成分的认知，仅仅局限在150种分子中，例如卡路里、蛋白质、脂肪、维生素和矿物质。

实际上，食物中还包含海量未被探索和认知的化合物成分，它们被称为营养暗物质（NDM）。正如宇宙中存在着大量无法直接观测到的暗物质，食物中绝大多数化学物质也难以被识别，我们每天都在食用它们，却几乎不知道它们的作用。

目前，NDM数据库中收录了139443种化学成分，其中约2000种成分已作为药物使用。

连接组学分析显示，NDM的作用靶点覆盖了人体内半数的蛋白，它们的作用机理比起提供养分，更类似于药物。

其中，功效和安全性经过临床研究验证的NDM，除了可向药物转化，也可作为膳食补充剂进行应用。这一发现突显了以NDM为基础的特殊食品在系统性健康干预方面的独特价值。

值得一提的是，PDD的核心思路是不预设靶点，而是在模拟人体复杂生理或病理状态的模型上观察整体效果，先看到有益的表型，再反过来探索机制。这种思路与特殊食品的“多靶点、系统性调节”特性完美契合，也为深入开发该类食品提供了新路径。

阿基孚研发团队长期深耕生物科学领域，并敏锐洞察到PDD在特殊食品领域的巨大潜力，早在2009年，便在美国建立专业实验室，构建了基于原代细胞的PDD药物筛选平台。

该平台聚焦于多靶点、作用机制复杂的生命健康问题，尤其关注内分泌、神经科学等领域，并通过系统性筛选符合美国FDA GRAS（公认安全）标准的全球膳食提取物，分析其对细胞活动与代谢的影响，成功绘制出了“提取物-表型/靶点”互作图谱。

依托图谱所积累的海量生物数据，团队能够在开发新产品时，快速定位与特定表型或靶点相关的潜在活性成分及其组合，从而为潜在适应症快速提供原型治疗方案。

基于这一PDD药筛平台，agebox已成功开发出50多种膳食补充剂配方。例如应用在阿基孚产品中的GH/IGF-1增敏剂，正是通过该平台筛选而得。

研究团队首先通过PDD平台初步筛选出可提升GH与IGF-1敏感性的活性成分；再采用精准二次提取结合高效液相色谱-质谱联用（HPLC/MS）分析，锁定有效提取物；并通过二氧化碳超临界萃取技术结合细胞实验，进一步富集高效价活性组分。

最后，采用穷举法对有效组分进行多组合、多比例的严谨配伍试验，获得最佳的组合物配比，并依据人体生理昼夜节律不断调整优化，最终形成阿基孚日夜双效配方：

夜间增强肝脏对生长激素的敏感性，促进IGF-1分泌；日间提升骨骺生长板软骨细胞对IGF-1的敏感性，提升IGF-1利用率，促进骨骼线性生长。

阿基孚通过调控GH-IGF-1轴释放儿童生长潜力的创新实践，为广大正常偏矮儿童提供了绿色、安全的追高新路径。以表型药物筛选为起点的研发策略，也有望在儿童健康领域持续孕育出更多创新解决方案。

2023年7月，浙江大学医学院附属儿童医院正式启动IGF-1生长因子增敏剂阿基孚iKids-Growth改善银罗素综合征（SRS）的临床研究（ChiCTR2300071632）。

经中国临床试验注册中心查询，该临床已完成全部受试者招募和随访，终期统计结果显示：

1.阿基孚ikids-Growth（IGF-1生长因子增敏剂）相较于安慰剂可显著提升SRS儿童身高标准差分数(p<0.05)，改善其身高发育。

·在180天研究期内，iKids-Growth实验组平均身高标准差分数改善0.563，安慰剂组平均身高标准差分数改善0.088

·进行年化处理后，在180天研究期内iKids-Growth实验组平均年化身高标准差分数改善为1.145，安慰剂组平均年化身高标准差分数改善为0.175。

2.阿基孚iKids-Growth可安全调控IGF-1水平，不改变IGF-1/IGFBP-3摩尔比。

3.阿基孚ikids-Growth不影响糖脂代谢、肝肾功能、甲状腺功能。

该临床终期结果提示，IGF-1生长因子增敏剂可安全合理地调控IGF-1水平，显著改善儿童身高发育，并具有极高的安全性。

官方名称：阿基孚,外文名为iKids-Growth,属于跨境进口产品。

官方专属微信公众号：agebox阿基孚生长因子