肝硬化凝血功能障碍和血管硬化 | 亢进ai

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凝血障碍是肝硬化常见的并发症，对于肝硬化凝血障碍的认识在过去的十年里发生了很大的变化。2005 年之前，出血被认为是肝硬化的征象，通过输注新鲜冷冻血浆（FFP）和血小板可以降低出血风险。但是，随着一系列相关研究工作的完成，对于肝硬化凝血障碍的认识也发生了巨大的变化。

曾经被认为是出血风险独立预测值的凝血酶原时间（PT）不再被使用，对于肝硬化凝血障碍的认识也从单纯引起出血转变为混合的有血栓形成倾向的复杂作用。近期米兰大学的Tripodi 博士等人在Am J of Gastroenterology 杂志发表综述，回顾了这种认识是怎样发生变化的有趣历史。

过去的开场白：肝硬化引发出血

意大利米兰血友病和血栓形成研究中心的一群科学家从 20 世纪 70 年代起就对慢性肝脏疾病的止血治疗很感兴趣，Mannucc 医生等人探索使用新鲜冷冻血浆（FFP）或凝血酶原复合物 (PCC) 来治疗肝硬化病人出血。

当时普遍认为 PT 值是预测肝硬化患者出血风险的一个很好的指标，使用 FFP 或者 PCC 缩短延长的 PT 值能够控制出血。但是这个观点与临床上观察到的现象往往不符，之后的一系列观察性研究也提示，PT 并不是预测出血风险的一项好的指标。

旧观念的改变：凝血酶生成试验

2004 年，米兰的这支科研团队开始致力于使用凝血酶生成试验 (TGA) 来研究肝硬化患者的凝血机制。他们提出了这样的假设：PT 值对于预测出血风险无效是因为其对于肝脏合成的促凝血物质减少很敏感，却对血浆中抗凝物质的减少不敏感。

因为凝血酶是同时被促凝和抗凝物质影响的，因此 TGA 试验也许是研究肝硬化患者的凝血系统机制的一个合适的工具。基于此，研究者进行了一项病例对照研究来验证这个假设，研究结果用内源性凝血酶能力 (ETP) 表示。

一个突破：激活抗凝物质蛋白 C

上一个研究测出的 ETP 值得出了与 PT 值相似的结果，即在肝硬化人群中 ETP 值是降低的，因此没有成为验证假设的证据。然而，研究团队中的一个成员 (Tripodi ) 意识到，这个研究中仍旧不能模拟体内凝血酶生成和抑制的反应，是因为蛋白 C（一种最重要的自然抗凝剂）没有被全部激活。

Tripodi 很快进行了体外试验，通过添加可溶性的血栓调节蛋白激活蛋白 C 来进行 TGA 试验，研究结果显示，来自肝硬化患者体内的血浆激发了与健康人群体内同样的凝血反应。这项结果证明了肝硬化患者可因为促凝与抗凝物质的同时缺陷而使凝血反应再平衡至正常状态。

血小板的作用

血小板通过粘附到损伤的血管壁内皮下膜以及在其表面吸附的维生素 K 依赖的促凝因子来达到促进凝血的作用，其促凝作用通过 VWF 因子作为中介实现。米兰这支科研团队的一项体外试验证实，虽然肝硬化患者体内的血小板计数会降低（50～60×109/L），但是仍然能够支持凝血反应的完成。

Lisman 博士等人在 2006 年发表的一项研究显示，肝硬化患者体内的 VWF 因子含量上升，但是 VWF 因子的功能却存在缺陷，这种变化可能是为了补偿肝硬化患者体内血小板的减少。在过去，临床医生倾向于不加选择地在侵入性操作前对肝硬化血小板减少患者预防性输注血小板，以上研究逐渐改变了这一治疗观念。

自相矛盾：肝硬化的凝血倾向

之前我们提及，肝硬化可以在「稳定」患者中达到促凝与抗凝相对平衡状态。但是 2008 年米兰团队一项研究显示，肝硬化血浆有凝血倾向，因为其在体外对血栓调节蛋白抗凝作用存在抵抗，这种抵抗与血浆中 VIII 因子含量升高，以及蛋白 C 降低有关。

另外，对于肝硬化患者外周静脉血栓性疾病、门静脉血栓形成的研究也验证了肝硬化的促凝血作用。Villa 等人在近期的一项非盲研究中发现，预防性使用低剂量低分子肝素治疗的肝硬化患者可以减少大静脉血栓形成和代谢失调，同时并没有使出血风险额外增加。肝硬化的促凝作用被认为与肝脏纤维化的进展相关，需要进一步的研究阐明机制。

肝硬化使用 INR 值的谬误

INR 值是 VKA （维生素A拮抗剂）抗凝治疗中使用了很多年的表达 PT 值的国际标准化比率，采用 INR 可使不同实验室和不同试剂测定的 PT 具有可比性，由于 INR 值最初是被设计用来测量 VKA 抗凝治疗的，用在肝硬化患者中使用时不再能够作为一个客观指标。米兰的研究团队提出用肝硬化患者的血浆测出 ISI（国际敏感指数）来校准 INR 值，将结果发表在 Hepatology 杂志上。

临床观点

临床上治疗肝脏疾病凝血障碍的方法从过去无依据的治疗逐渐转变为基于对肝硬化凝血机制精细和深入理解上的治疗。而之前的一系列研究的发表对于临床治疗策略的变化作出了重大的贡献。

关于肝硬化出血的总结

出血仍是肝硬化凝血障碍的主要的临床问题。在许多内科医生和护士的印象里，发生出血的进行性肝功能衰竭的患者通常存在 PT/INR 值延长和血小板的降低。过去的治疗观念是，要纠正降低的 PT/INR 值和血小板计数。事实上，对于 PT/INR 值的延长，血浆治疗不但不能增加凝血酶生成，并可能恶化门静脉高压而造成更坏的结局。

在肝硬化患者中，虽然凝血功能在一种微弱的平衡状态，但是凝血因子、抗凝因子以及血小板的不足会使这种脆弱的平衡状态轻易打破，而引起出血或形成血栓。Joist 教授多年以前将这种状态描述为「AICF」（加速血管内凝血和纤维蛋白溶解），这意味着肝硬化凝血障碍可能存在一个治疗的关键指标，比如纤溶的异常形式、纤溶降解产物增加或者 XIII 因子的降低。

纤溶亢进也被认为是引起肝硬化出血的一个原因。一系列的实验室研究，以及临床上对于弥散性粘膜出血及难治性穿刺后出血使用抗纤溶治疗有效，证明了纤溶亢进是一些肝硬化出血的潜在原因。

肝硬化凝血障碍的预防、治疗及检测

在获取进一步的临床试验数据之前，对于肝硬化患者凝血障碍的预防和治疗可以考虑以下专家观点（表1）。

未来研究方向

过去的17年里，在实验室研究和临床转化研究方面，我们对于肝硬化凝血障碍的认识获得了很大的进步。目前的挑战包括，如何通过一系列需要转化到临床的实验室研究和将实验室测量与临床体征整合的算法来评估肝脏疾病凝血障碍机制和出血风险。预防和抢救的治疗措施应该根据观念的改变作出相应的调整。

在稳定的患者中，进行抗凝治疗可以保护肝功能，这一重大发现对于肝移植影响巨大，对于进一步研究新型抗凝物质提供了依据。在十多年研究的基础上，进一步认识临床肝硬化凝血障碍仍具挑战，将已经取得的研究进展转化到有意义临床治疗中成为这一领域的前沿。

本文编译自文献：《Changing Concepts of Cirrhotic Coagulopathy》

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